Đã có 63 vụ việc nghiêm trọng liên quan tới những chiếc Tu-154, gồm 36 vụ đâm gây thiệt hại nhân mạng.[17] Sáu vụ trong số đó liên quan tới khủng bố hay hoạt động quân sự, nhiều vụ do các điều kiện đường băng kém (gồm một vụ đâm vào các rãnh tuyết trên đường băng), và các vụ va chạm trên không do lỗi kiểm soát không lưu. Các vụ việc khác do các vấn đề cơ khí (hai vụ trước năm 1998), hết nhiên liệu, hay kéo dài thời gian bay hơn dự tính, lỗi phi công, và hoả hoạn hàng hoá. Sau khi Tu-154 đã đi vào hoạt động được 26 năm (1998) và thực hiện 21 triệu giờ bay, nó có kỷ lục an toàn trung bình tốt hơn (1.7 lần ít tai nạn hơn trung bình thế giới [ICAO stats]) mức độ trung bình.

• Ngày 19/2/1973, một máy bay Tu-154 của hãng hàng không Aeroflot (Nga) chở 100 hành khách đã gặp tai nạn ở thủ đô Prague (Czech) khiến 66 người thiệt mạng.
• Ngày 30 tháng 9 năm 1975, một chuyến bay của Malév từ Budapest tới Beirut đã đâm xuống đất gần bờ biển Leban. Tất cả 50 hành khách và 10 nhân viên phi hành đoàn trên boong thiệt mạng. Không có bình luận chính thức được đưa ra.
• Ngày 1/6/1976, một máy bay Tupolev Tu-154A của hãng hàng không Aeroflot (Nga) gặp nạn ở thủ đô Nacias Nguema (Equatorial Guinea), khiến toàn bộ 46 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 2/12/1977, một máy bay Tupolev Tu-154B của hãng hàng không Balkan Bulgarian Airlines gặp nạn tại Al Bayda (Liban), khiến 59/165 hành khách thiệt mạng
• Ngày 7/7/1980, một máy bay Tupolev Tu-154B hãng hàng không Aeroflot (Nga) gặp nạn ở Alma-Ata (Kazakhstan), khiến toàn bộ 166 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 8 tháng 8 năm 1980, một chuyến bay của Tarom từ Sân bay Quốc tế Otopeni, Bucharest tới Sân bay Quốc tế Nouadhibou, Nouadhibou, Mauritanie đã đâm xuống Đại Tây Dương và vỡ đôi chỉ cách đường băng 300 m (984 ft) vì hư hỏng thiết bị tại đài kiểm soát không lưu tại Sân bay Quốc tế Nouadhibou. Chỉ một hành khách, một phụ nữ lớn tuổi bị bệnh tim, thiệt mạng do nhồi máu cơ tim. 151 hành khách và 16 thành viên phi hành đoàn sống sót.[18]
• Ngày 16/11/1981, một máy bay Tupolev Tu-154B của hãng hàng không Aeroflot (Nga) bị rơi tại Nor’ilsk (Nga), khiến 99/167 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 11 tháng 10 năm 1984, Aeroflot Flight 3352 đã đâm xuống đất khi tiếp cận Sân bay Omsk, 169 hành khách và 5 thành viên phi hành đoàn trong số 170 hành khách và 9 thành viên phi hành đoàn cùng 4 người trên mặt đất thiệt mạng.
• Ngày 11/10/1984, một máy bay Tupolev Tu-154B của hãng hàng không Aeroflot (Nga) bị rơi tại Omsk (Nga), khiến 174/179 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 23/12/1984, một máy bay Tupolev Tu-154B của hãng hàng không Aeroflot (Nga) bị rơi tại Kranoyarsk (Nga), khiến toàn bộ 110 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 10 tháng 7 năm 1985, Aeroflot Flight 7425 tròng trành và rơi vào tình trạng xoáy không thể khôi phục ở 11,600 m (38,000 ft), 200 người thiệt mạng.
• Ngày 18/1/1988, một máy bay Tupolev Tu-54B của hãng hàng không Aeroflot (Nga) bị rơi tại Krosnovodsk (Turkmenistan), khiến 11/143 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 23/5/1991, một máy bay Tupolev Tu-154 của hãng hàng không Aeroflot (Nga) bị rơi tại Leningrad (Nga), khiến 13/178 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 20/7/1992, một máy bay Tupolev Tu-154B của hãng hàng không Georgian Air rơi tại thủ đô Tbilisi (Gruzia), khiến toàn bộ 24 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 8 tháng 2 năm 1993, một chiếc Tupolev Tu-154 của Iran Air Tours xuất phát trong một chuyến bay không định kỳ từ Sân bay Quốc tế Mehrabad, Tehran, tới Khoram Dareh đâm vào một chiếc máy bay Sukhoi Su-24 thuộc Không quân Iran đang tiếp cận sân bay. Tất cả mười hai thành viên phi hành đoàn và 119 hành khách thiệt mạng.[19]
• Ngày 22/9/1993, một máy bay Tupolev Tu-154B của hãng hàng không Transair Georgia bị rơi tại Sukhumi (Gruzia), khiến 106/132 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 3/1/1994, một máy bay Tupolev Tu-154M của hãng hàng không Baikal Air bị rơi tại Irkutsk (Nga), khiến 124/125 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 6 tháng 6 năm 1994, China Northwest Airlines Flight 2303 vỡ đôi ở trên trời và đâm xuống đất gần Xian, Trung Quốc. Một lỗi bảo dưỡng là nguyên nhân vụ việc. Tất cả 160 người trên khoang thiệt mạng.
• Ngày 7/12/1995, một máy bay Tupolev Tu-154B của Hãng Hàng không Far East Aviation bị rơi tại Grossevichi (Nga), khiến toàn bộ 97 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 29 tháng 8 năm 1996, chiếc Tupolev 154M, Vnukovo Airlines. Xuất phát từ sân bay Vnukovo bên ngoài Moskow. Đâm xuống đất ở Operafjellet (Núi Opera) tại Svalbard. Tất cả 141 người (128 hành khách) thiệt mạng.[20]
• Ngày 13/9/1997, một máy bay Tupolev Tu-154 của Hãng Hàng không Luftwaffe bị rơi tại Namibia, khiến toàn bộ 24 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 15/12/1997, một máy bay Tupolev Tu-154 của hãng hàng không Tajikistan Airlines bị rơi tại Sharjah (Các Tiểu vương quốc Arập Thống nhất), khiến 85/86 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 29/8/1998, một máy bay Tupolev Tu-154M của hãng hàng không Cubana de Aviacion bị rơi tại Quito (Ecuador), khiến 69/90 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 24/2/1999, một máy bay Tupolev Tu-154M của hãng hàng không China Southwest Airlines bị rơi tại Ruian (Trung Quốc), khiến toàn bộ 61 hành khách thiệt mạng.
• Ngày 4 tháng 7 năm 2000, MALÉV Hungarian Airlines Flight 262, một chiếc Tu-154 thuê đã hạ cánh bằng bụng xuống Thessaloniki, Hy Lạp bởi phi cộng không thể mở bánh đáp. Chiếc máy bay trượt 400 m (1,312 ft) trên đường băng và lại bay lên khi phi công tăng lực đẩy. Chiếc máy bay sau đó đã hạ cánh thành công trên các bánh đáp.[21] Không có thương vong, nhưng dường như chiếc máy bay không được sửa chữa.
• Ngày 4 tháng 7 năm 2001, Vladivostok Air Flight 352 từ Yekaterinburg đến Vladivostok lao xuống đất khi đang tiếp cận Irkutsk, giết hại toàn bộ 145 người trên khoang. Lý do tai nạn do lỗi phi công hạ cánh ở góc tiếp cận quá lớn dẫn tới tình trạng tròng trành.
• Ngày 4 tháng 10 năm 2001, Siberia Airlines Flight 1812 từ Tel Aviv đến Novosibirsk lao xuống Biển Đen, có thể do bị bắn hạ bởi một tên lửa đất đối không Ukraina bắn lên trong quá trình luyện tập. Tất cả 66 hành khách và 12 nhân viên phi hành đoàn thiệt mạng.
• 12 tháng 2 năm 2002; Iran Air Tours Flight 956: Chiếc máy bay đâm vào vùng đất cao dãy núi Sefid Kouh bên ngoài Khorramabad, Iran khi đang hạ cánh xuống Khorramabad. Tất cả 12 thành viên phi đoàn và 107 hành khách thiệt mạng.[22]
• 1 tháng 7 năm 2002; Bashkirian Airlines Flight 2937 va chạm với một chiếc Boeing 757 của DHL.[23] Vụ tai nạn do các nguyên nhân của hệ thống kiểm soát không lưu ở Zurich và lệnh điều khiển sai do nhân viên kiểm soát không lưu trực (người điều khiển toàn bộ hoạt động không lưu riêng trên Hồ Constance).
• Ngày 24 tháng 8 năm 2004 Sibir Airlines Flight 1047 từ Moscow đến Sochi đâm xuống đất sau khi bị một kẻ đánh bom liều chết người Chechnya kích nổ quả bom trên khoang, giết hại toàn bộ 46 hành khách. Vụ này xảy ra hầu như đồng thời với một vụ nổ bom tương tự trên chuyến bay Volga-Aviaexpress TU-134 từ Moscow đến Volgograd.[24]
• Ngày 22 tháng 8 năm 2006, khi trên đường từ khu nghỉ mát Biển Đen Nga ở Anapa tới Saint Petersburg, Pulkovo Airlines Flight 612 đâm xuống đất gần biên giới Nga với đông Ukraine trong một nỗ lực vượt qua một vùng thời tiết. Tất cả 160 hành khách (gồm 45 trẻ em) và 10 thành viên phi đoàn thiệt mạng.
• Ngày 15 tháng 6 năm 2009, một máy bay Tu-154 của Iran bị rơi ở phía tây bắc thành phố Gazvin, làm tất cả 168 người trên máy bay thiệt mạng.[25]
• Ngày 10 tháng 4 năm 2010, Tổng thống Ba Lan Lech Kaczyński đã qua đời khi chiếc Tu-154 chở 132 người, trong đó có nhiều quan chức cấp cao trong chính quyền Ba Lan, rơi gần sân bay thành phố Smolensk, Nga.[26] Số người thiệt mạng là 97 người.[27] Trong số nạn nhân có nhiều quan chức cấp cao của nước này. Họ gồm Tổng Tham mưu trưởng quân đội, Tổng Tư lệnh Hải quân, Thống đốc Ngân hàng Trung ương, Thứ trưởng Ngoại giao, Tổng Tư lệnh Không quân, Giám đốc Cơ quan An ninh quốc gia, các tướng lĩnh đứng đầu lực lượng không quân và lục quân, Chủ tịch ủy ban Olympic, ủy viên nhân quyền, hai trợ lý tổng thống, ba nghị sĩ.
• Tai nạn máy bay Tu-154 làm hai người chết, 87 người bị thương
• Ngày 25 tháng 12 năm 2016 Bộ Tình trạng khẩn cấp Nga xác nhận một phi cơ quân sự Tu-154 của Nga chở 92 người, cất cánh từ thành phố Sochi, đã rơi xuống Biển Đen sau khi biến mất khỏi radar. Tất cả 92 người trên máy bay gồm các sĩ quan Quốc phòng và nhân viên đều thiệt mạng.

Theo đài Tiếng nói nước Nga, ngày 4-12, chiếc máy bay Tu-154 của Hãng hàng không Dagestan Airlines (thuộc LB Nga) chở 163 hành khách và chín nhân viên phi hành đoàn, cất cánh từ sân bay Vnukovo ở Moskva để bay đến Makhachkala đã buộc phải hạ cánh khẩn cấp tại sân bay Domodedovo ở Moskva trong trạng thái cả ba động cơ đều ngừng hoạt động.

• Ngày 1/1/2011, chiếc máy bay Tu-154 của Nga chở 128 hành khách và phi hành đoàn đã phát nổ sau khi hạ cánh khẩn cấp xuống sân bay Surgut ở Siberia do lỗi động cơ.Vụ nổ máy bay đã khiến ít nhất 1 người chết, 10 người bị thương và ba người mất tích. 124 hành khách và phi hành đoàn trên máy bay đã được sơ tán kịp thời trước khi vụ nổ xảy ra.